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Fait marquant

Un chaînon manquant pour l'angiogenèse ?


​La compréhension des mécanismes moléculaires régulant l’angiogenèse et l’identification des molécules clés impliquées dans ce processus pourraient permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre et contrôler l’angiogenèse et, par voie de conséquence, le cancer. Des chercheurs du laboratoire ont pu identifier de nouvelles protéines de ce complexe, parmi lesquelles l’annexine 2.

Publié le 31 mars 2008

La croissance d'une tumeur dépend fortement de son approvisionnement en oxygène et en nutriments. Ces apports sont fournis par l'intermédiaire du réseau vasculaire présent à l'intérieur de la tumeur. En fait, les tumeurs promeuvent leur propre vascularisation en induisant la formation de capillaires à partir des vaisseaux pré-existant au sein du tissu hôte. Le processus correspondant à la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux pré-existant est appelé angiogenèse. La compréhension des mécanismes moléculaires régulant l'angiogenèse et l'identification des molécules clés impliquées dans ce processus pourraient permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour combattre et contrôler l'angiogenèse et par voie de conséquence le cancer.

Au sein de l'endothélium, le processus d'angiogenèse implique l'activation des cellules endothéliales qui se mettent alors à proliférer, à migrer au travers de la membrane basale avant de former des structures en forme de tubes à l'origine des nouveaux capillaires.

Des chercheurs de notre laboratoire étudient l'endothélium vasculaire dont les contacts inter-endothéliaux sont régulés par un récepteur adhésif spécifique de l'endothélium, la VE-cadhérine (VE pour Vascular Endothelial) [1], protéine essentielle à l'angiogenèse [2].

Les molécules de VE-cadhérine participent au maintien et à la restauration de l'intégrité de l'endothélium vasculaire [4] en s'associant entre elles via leur partie extracellulaire et en interagissant avec différentes molécules cytoplasmiques [3] (Figure 1). Jusqu'à très récemment, il était admis que l'une d'entre elles , l'α-caténine, établissait la liaison entre les complexes à base de cadhérine, y compris ceux formés de VE cadhérine, et les filaments d'actine.

Ce dogme a été récemment contesté [5] et c'est dans ce contexte que ces chercheurs ont entrepris d'identifier toutes les protéines du complexe jonctionnel de VE cadhérine. À cet effet, ils ont mis en place une méthode originale d'immuno-précipitation permettant de capturer et de purifier ce complexe à base de VE-cadhérine à partir de cellules endothéliales humaines en culture. Cette technique d'immuno-précipitation a été couplée ensuite à une approche protéomique en collaboration avec M. Jaquinod (Laboratoire EDyP), et a permis d'identifier de nouvelles protéines du complexe adhésif à base de VE cadhérine dont plusieurs protéines capables d'interagir avec l'actine telle l'annexine 2 (Figure 1). Ces nouvelles protéines pourraient donc constituer les chaînons manquant assurant la connexion entre le complexe VE cadhérine-caténines et le cytosquelette d'actine.

Figure 1 : Les molécules de VE-cadhérine appartenant à des cellules voisines élaborent via leur partie extracellulaire (Extra) des interactions homophiliques et recrutent par l'intermédiaire de leurs parties cytoplasmiques (Cyto) les ß et γ- caténines qui interagissent à leur tour avec l'α-caténine. L'annexine 2 est un nouveau partenaire du complexe de VE-cadhérine qui établit une connexion avec les filaments d'actine.

Dans le but de déterminer le rôle de ces protéines dans l'élaboration ou la régulation des jonctions adhérentes inter-endothéliales, les chercheurs ont observé que l'ablation de l'expression de l'annexine 2 par siRNA dans des cellules endothéliales humaines induisait une délocalisation de la VE-cadhérine des jonctions adhérentes et leur déstabilisation.

Cette première étude a montré, d'une façon indirecte, le rôle que joue le cytosquelette d'actine dans le maintien des jonctions inter-endothéliales. Ces chercheurs proposent que son remodelage dynamique permet le remaniement de l'endothélium comme par exemple son extension au cours de l'angiogenèse. Les multiples connexions existant entre le complexe à base de VE-cadhérine et le cytosquelette d'actine sont régies par les protéines liant l'actine et identifiées au sein du complexe jonctionnel. Ces dernières pourraient intervenir à différentes étapes de la maturation des jonctions inter-endothéliales participant par exemple au transport des molécules de VE-cadhérine nécessaires au remaniement des jonctions inter-endothéliales. Dans ce cadre, ces chercheurs ont montré que le facteur de croissance pro-angiogénique VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) entraîne le découplage du complexe jonctionnel à base de VE-cadhérine de l'annexine 2 et donc la déconnexion du cytosquelette d'actine (Figure 2). Ceci aurait pour conséquence de faciliter le passage des cellules endothéliales d'un état quiescent à un état migratoire et d'induire l'angiogenèse [6].

Figure 2 : Le VEGF déstabilise l’interaction entre le complexe de VE-cadhérine et l’annexine 2 entraînant la déconnexion des filaments d’actine.

Les prochaines expériences tendront à élucider la cascade de signalisation conduisant au découplage de l'annexine 2 du complexe jonctionnel ouvrant ainsi la voie vers la conception de nouveaux traitements anti-angiogéniques.

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