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Fait marquant

Vers un dosage sanguin de détection de la crise d'angioedème héréditaire


Nous venons de montrer que le dosage de la VE-cadhérine, une protéine majeure des jouctions intercellulaires, pourrait être utilisé comme ​​marqueur de la crise d'angioedème héréditaire pour une meilleure prise en charge des personnes atteintes de cette affection. Nous montrons également que, pour un même patient, le taux circulant de cette protéine semblait être dépendant de la présence ou de l'absence d'une crise d'angioedème.​

Publié le 17 juin 2011
L’angioedème est un syndrome clinique caractérisé par des épisodes d’œdèmes sous-cutanés et/ou sous-muqueux, transitoires et récidivants, appelés crises. Il peut toucher la peau, les voies aériennes supérieures ou le tube digestif. Les crises durent 24 à 72 heures et disparaissent sans laisser de trace. La localisation abdominale est responsable d’un tableau sub-occlusif très douloureux. La localisation laryngée met en jeu le pronostic vital (25% de décès en l’absence de thérapeutique adaptée). L’angioedème est une affection fréquente, dont les étiologies sont multiples. Les causes les plus répandues sont les réactions allergiques (alimentaires notamment), les intolérances médicamenteuses et les angioedèmes physiques. Dans un nombre important de cas, l’origine reste cependant indéterminée.

Des chercheurs de notre laboratoire possèdent une expertise dans l'étude de structures complexes situées entre les cellules endothéliales et déterminantes pour la régulation de la perméabilité vasculaire. La VE-cadhérine est la protéine majeure de ces structures qui peut être modifiée dans ces cellules en fonction de leur métabolisme. En effet, ces chercheurs ont montré que le domaine extracellulaire de la VE-cadhérine peut être clivé lorsque les cellules endothéliales rencontrent des neutrophiles activés [1]. De ces données, un dosage de la VE-cadhérine sérique a été développé par l'équipe et est protégé par un brevet déposé par l'Inserm [2]. Par ailleurs, ils ont également  montré que le domaine cytoplasmique de la VE-cadhérine peut être phosphorylé in vitro lorsque les cellules sont dissociées mais aussi in vivo au cours de l’angiogenèse physiologique [3-5].

La recherche médicale est très active, tant sur le plan fondamental que thérapeutique concernant l'angioedème héréditaire. Dans ce type d'angioedème moins fréquent, le médiateur principal impliqué est la bradykinine libérée suite à l’activation d’une cascade de protéases de la voie kallicréine-kinine. La bradykinine se fixe alors sur des récepteurs vasculaires spécifiques et constitutifs, produisant une augmentation de perméabilité vasculaire avec une fuite capillaire et un œdème. Des médicaments ciblés viennent d’être mis sur le marché : un antagoniste du récepteur B2 de la bradykinine (Icatibant) et un inhibiteur de la kallicréine (Ecallantide).

Les mécanismes moléculaires de l’hyper-perméabilité vasculaire responsable de l’angioedème méconnus jusqu'à présent ont été étudiés par ces chercheurs de notre laboratoire. Les résultats viennent d'être publiés dans Journal of Allergy and Clinical Immunology [6]. Les effets de la bradykinine et de la kallicréine ont été étudiés sur une monocouche de cellules endothéliales mimant la face interne du vaisseau sanguin. Ces deux effecteurs induisent une augmentation de la perméabilité endothéliale associée à une dissociation des jonctions endothéliales (Figure 1).


Figure 1 : Dissociation des jonctions endothéliales par la kallicréine.
Des espaces entre les cellules sont observables à droite (flèches) traduisant une augmentation de perméabilité liée à l'œdème et non détectable sur la monocouche non traitée (contrôle).

Cette dissociation est corrélée avec le clivage du domaine extracellulaire de la VE-cadhérine qui est retrouvé sous forme soluble dans le milieu de culture de ces cellules. Au cours d'une crise d'angioedème, le niveau circulant de ces deux médiateurs est augmenté. Au vu des résultats obtenus au plan cellulaire, les chercheurs ont examiné si un tel fragment de VE-cadhérine pouvait être retrouvé dans le sang de patients en crise. Les résultats de cette étude montrent effectivement la présence d'une forme soluble de la VE-cadhérine dans le sérum de tels patients, de même taille que celle détectée dans les cellules endothéliales traitées in vitro par la bradykinine (Figure 2).


Figure 2 : Analyse de la VE-cadhérine soluble chez un patient atteint d'angioedème héréditaire.
Un prélèvement sanguin à été réalisé chez ce patient avant la crise (1), pendant la crise (2) et après la crise (3). L'immuno-détection de la VE-cadhérine soluble n'est observable que pendant la crise.

De façon remarquable, pour un même patient, le taux circulant de cette protéine semble être dépendant de la présence ou de l'absence de crise.

Ces toutes nouvelles données sont en faveur de l'utilisation du dosage de la VE-cadhérine comme marqueur de la crise d'angioedème en particulier dans le cas d'une localisation abdominale pour une meilleure prise en charge des patients.
Cette étude a été réalisée dans le cadre d'un Programme de Recherche Hospitalier (PHRC) National piloté par le Dr L Bouillet (iRTSV-BCI et Clinique de Médecine Interne-CHU Grenoble)
Le Centre National de référence des angioedèmes à Kinines (CREAK), est situé à Grenoble (CHU). Il est labellisé depuis juillet 2006 et coordonné par le Pr Massot. Les cliniciennes référantes sont le Dr Laurence Bouillet et le Dr Isabelle Boccon-Gibod. Le CREAK engage les activités de plusieurs unités des pôles pluridisciplinaires de Médecine, Anesthésie-Réanimation, Biologie et Couple-enfant. Il s’appuie notamment sur un maillage du territoire national dans le cadre du plan ministériel « Maladies Rares » avec les sites d’Angers, Bordeaux, Caen, Lille, Lyon, Montpellier, Nice, Niort, Nancy, Paris et Strasbourg.

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