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Maladie de Rendu-Osler. Du diagnostic à la thérapie


Nous étudions la maladie de Rendu-Osler et mettons au point un test cellulaire permettant de discriminer les variants génétiques sans conséquences fonctionnelles, et les mutants pouvant être prédits comme pathogènes. Ce test peut-être utilisé par les généticiens comme outil diagnostic pour l'étude de nouvelles mutations et ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Publié le 30 mars 2015
La maladie de Rendu-Osler, encore appelée Télangiectasie Hémorragique Héréditaire, est une pathologie vasculaire qui se caractérise par des saignements de nez, et des malformations artérioveineuses au niveau des muqueuses (télangiectasies) ou des organes vitaux (poumons, foie, cerveau). Le diagnostic de cette pathologie est complexe car l’importance des symptômes est très variable suivant les individus. De plus, la découverte de nouvelles mutations ne permet pas toujours de dissocier les mutations pathogéniques des polymorphismes.

La maladie de Rendu-Osler est une maladie génétique à caractère dominant liée à des mutations de deux gènes qui codent des récepteurs exprimés spécifiquement dans les cellules endothéliales (cellules tapissant les vaisseaux sanguins). Ces gènes codent d’une part le récepteur ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1) et d’autre part l’endogline.

Nous avons identifié les protéines BMP9 et BMP10 (Bone Morphogenetic Protein)[1,2] comme étant les ligands du récepteur ALK1. Aujourd’hui, nous avons mis au point un test cellulaire dans lequel ils introduisent le récepteur ALK1 et différents mutants d'endogline afin de discriminer les variants génétiques sans conséquences fonctionnelles, de mutants que l’on peut prédire pathologiques[3]. Ce test a également permis de démontrer que la plupart des mutants qui n’ont pas d’impact fonctionnel conduisent à un défaut d’export membranaire de l’endogline, et pourrait même aboutir à sa séquestration à l’intérieur de la cellule. C’est également la première fois que des mutations pathogènes associées à un défaut de liaison de BMP9 sont identifiées.

Notre travail démontre que la voie de signalisation induite par BMP9 est clairement impliquée dans la physiopathologie de la maladie de Rendu-Osler. Il peut-être exploité par les généticiens pour développer un outil diagnostique pour l’étude de nouvelles mutations et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la recherche d’activateurs de la voie de signalisation faisant défaut chez les patients atteints de ces mutations.


Effet des mutations d’endogline sur l’activité du gène rapporteur en réponse au ligand BMP9 en présence d’ALK1. Plusieurs mutants d’endogline sont présentés.

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