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Léa Ziercher

Étude fonctionnelle de la sous-unité régulatrice de la protéine kinase CK2 dans les cellules souches embryonnaires murines : survie cellulaire, oligodendrogenèse et cancérogenèse

Publié le 11 octobre 2007


Thèse soutenue le 11 octobre 2007 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie cellulaire et moléculaire

Résumé :
La protéine kinase CK2 est un complexe moléculaire dynamique composé de 2 sous-unités catalytique α et d'un dimère de sous-unités régulatrices ß. La structure cristallographique du dimère de CK2ß suggère l'existence de domaines fonctionnels impliqués dans la fonction régulatrice du dimère envers les sous-unités​ catalytiques, ainsi que dans des interactions avec divers partenaires protéiques. Le dimère de CK2ß représenterait une plate-forme moléculaire, plaçant la protéine au centre d'un réseau de voies de signalisations.
L'invalidation du gène CK2ß chez la souris conduit à un défaut de viabilité des cellules souches embryonnaires. Nous avons pu étudier la fonction de différents domaines fonctionnels in vitro dans un modèle cellulaire de mort induite et de restauration par transgenèse additionnelles de formes mutées de CK2ß.
Ce système cellulaire repose sur une stratégie d'invalidation conditionnelle du gène CK2ß en utilisant les cellules souches embryonnaires murines (cellules ES). L'abolition de l'expression du gène endogène est létale pour les cellules ES et leur viabilité est restautée par l'expression exogène de la protéine CK2ß sauvage. Ce modèle de « death-rescue » nous permet d'étudier l'implication de divers domaines de CK2ß dans la survie, la prolifération et la différenciation des cellules souches embryonnaires, en remplaçant la protéine endogène par diverses formes mutées de la protéine.
Parallèlement, l'invalidation conditionnelle du gène chez la souris ciblée dans les précurseurs neuraux a montré que CK2ß est un élément clef dans les voies de signalisation qui contrôlent l'oligodendrogenèse. La différenciation des cellules ES nullizygotes exprimant le protéine exogène sauvage nous a permis de montrer que celle-ci restaure la lignée oligodendrocytaire. Nous avons aussi montré que certains domaines de CK2ß, impliqués dans la fonction régulatrice du dimère, sont des déterminants structuraux cruciaux pour la prolifération des cellules neurales et leur progression dans la lignée oligodendrocytaire.


Jury :
Président : Stephan Nonchev
Rapporteur : Véronique Baldin
Rapporteur : Nicole Thomasset
Examinateur : Thierry Buchou
Thèse dirigée par : Thierry Buchou


Mots-clés :
Protéine kinase CK2, modèle de « death-rescue », cellules souches embryonnaires, oligodendrogenèse

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