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Yann Wallez

Phosphorylation de la VE-cadhérine en réponse au VEGF : mécanismes moléculaires et implications physiopathologiques

Publié le 27 mars 2007


Thèse soutenue le 27 mars 2007 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie cellulaire et moléculaire

Résumé :
L'intégrité de l'endothélium vasculaire est dépendante de l'organisation des jonctions adhérentes entre les cellules endothéliales. La VE (Vascular Endothelial)-cadhérine un constituant essentiel de ces jonctions et sa phosphorylation sur tyrosine pourrait être un moyen de régulation de la perméabilité endothéliale.
Ce travail de thèse a permis de valider l'existence in vivo de la phosphorylation sur tyrosine de la VE-cadhérine. Nous montrons en effet la très forte induction de cette​ phosphorylation au cours de l'angiogenèse physiologique dans l'ovaire et l'utérus, par rapport aux tissus quiescents. Pour la première fois, nous rapportons l'association constante de la tyrosine kinase Src à la VE-cadhérine, à la fois in vivo et in vitro. De plus, en accord avec les données de la littérature in vitro, nous confirmons in vivo l'association transitoire du VEGF-R2 à la VE-cadhérine dans un contexte angiogénique.
Par différentes approches, nous apportons la preuve que la VE-cadhérine est un substrat direct de Src, et que la tyrosine 685 du domaine cytoplasmique est la cible unique de la kinase en réponse au VEGF. Grâce à un test de blessure d'HUVEC, nous montrons l'importance de la phosphorylation par Src de la tyrosine 685 dans la migration des cellules endothéliales induite par le VEGF.
Enfin, l'étude de carcinomes mammaires nous as permis de démontrer l'existence d'une forme phosphorylée sur tyrosine de la VE-cadhérine également dans l'angiogenèse tumorale, et son association avec une activité kinase de type Src et PI3K.
L'ensemble de ce travail conclut à la phosphorylation par Src de la VE-cadhérine sur la Y685 en réponse au VEGF, et suggère que cette phosphorylation pourrait représenter in vivo la signature d'un endothélium activé.


Jury :
Président : M. Benoît Polack
Rapporteur : M. Jean Plouët
Rapporteur : M. Kurt Ballmer-Hofer
Examinateur : M. Francisco Cruzalegui
Examinateur : Mme Isabelle Vilgrain
Examinateur : M. Philippe Huber


Mots-clés :
VE-cadhérine, Angiogenèse, Phosphorylation

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