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Tiphaine Mannic

La VE-cadhérine dans l’inflammation et le cancer : phosphorylation et clivage

Publié le 29 octobre 2009


Thèse soutenue le 29 octobre 2009 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie cellulaire et moléculaire

Résumé :
L'endothélium vasculaire est la première couche de cellules en contact avec le flux sanguin. Au cours de processus pathologiques, les cellules endothéliales subissent des remaniements notoires dus à la présence de nombreux facteurs. Dans ce cas, l'int​égrité de l'endothélium, assurée principalement par les jonctions adhérentes endothéliales dont la V(ascular)E(ndothelial)-cadhérine est la protéine clé, est perturbé. La phospho-VE-cadhérine est une caractéristique des cellules endothéliales activées in vitro. Notre laboratoire a montré l'existence d'une forme phosphorylée de VE-cadhérine in vivo au cours de l'angiogenèse physiologique. Des tyrosines importantes ont été identifiées : la tyrosine 685, qui est la cible directe de la tyrosine kinase Src en réponse au VEGF ainsi que les tyrosines 658 et 731. De plus, la VE-cadhérine peut être sensible à la protéolyse.
Dans ce travail, la phosphorylation de la VE-cadhérine a été étudiée dans un contexte pathologique d'inflammation et de cancer à l'aide de deux modèles murins de tumeurs hépatiques ou cérébrales. J'ai démontré l'existence in vivo d'une forme phosphorylée de VE-cadhérine sur le site Y658. L'analyse d'une tyrosine kinase particulière, Syk, par siRNA ainsi que par des expériences de phosphorylation in vitro suggèrent fortement l'implication de SYK dans cette phosphorylation. En parallèle, dans le cadre d'une étude sur plusieurs pathologies, nous avons mis en évidence la présence d'une forme circulante de VE-cadhérine. La VE-cadhérine, tant par sa phosphorylation que par sa présence dans les fluides biologiques, pourrait être une signature de l'endothélium activé (phosphorylation) et/ou agressé (protéolyse).


Jury :
Président : Dr Philippe Huber
Rapporteur : Dr Fabrice Soncin
Rapporteur : Pr Évelyne Dupuy
Examinateur : Dr Andrew Baird
Examinateur : Dr Ewa Ninio
Examinatrice et Directrice de thèse : Dr Isabelle Vilgrain


Mots-clés :
Endothélium, VE-cadhérine, clivage, inflammation, cancer

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