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Alexandre Deshière

Régulation du facteur de transcription SNAIL1 au cours de la Transition Épithélio-Mésenchymateuse dans les cellules mammaires MCF10A : implication de la protéine-kinase CK2

Publié le 9 novembre 2010


Thèse soutenue le 09 novembre 2010 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Spécialité : Biodiversité du Développement et Oncogenèse

Résumé :
Les cellules épithéliales sont à la base de nombreuses fonctions vitales chez les mammifères, en particulier grâce à leurs propriétés de polarisation et de cohésion dynamiques regroupées sous le terme de « Plasticité Epithéliale ». Une manifestation originale de cette plasticité est la Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT, Epithelial-Mesenchymal Transition), un processus complexe qui permet à une cellule épithéliale (ou un groupe de cellules) de modifier sa composition et l’organisation de ses protéines pour se détacher de la masse cellulaire à ​laquelle elle appartient, et acquérir une organisation de type fibroblastique propice à la motilité cellulaire. Ce phénomène, initialement mis en évidence dans différentes étapes du développement embryonnaire, met en jeu une régulation fine, sous le contrôle de facteurs de transcription dont certains semblent également jouer un rôle au cours de la progression tumorale. Le facteur SNAIL1 (ou SNAIL), dont le rôle est déterminant au cours de la mise en place de nombreux organes, est également fortement exprimé au niveau du front invasif de certains carcinomes et semble participer à la dissémination des cellules cancéreuses au sein de l’organisme. Au cours de l’EMT, son expression, sa localisation et son activité sont soumises à une régulation complexe qui met en jeu plusieurs modifications post-traductionnelles, en particulier la phosphorylation. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse était de comprendre les mécanismes de régulation de SNAIL par la protéine kinase CK2 au cours de l’EMT. Ce travail a été réalisé en deux étapes dont la première fût une caractérisation biochimique de la phosphorylation de SNAIL par CK2 et sa régulation par la sous-unité régulatrice CK2ß. Dans un deuxième temps, je me suis penché sur l’étude des conséquences de l’inhibition du complexe CK2 par ARN interférence dans les cellules épithéliales mammaires MCF10A. Ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle déterminant de CK2ß dans le maintien de l’expression d’un phénotype épithélial et d’une architecture cohésive au sein des cellules MCF10A en culture in vitro. L’ensemble de ces résultats suggère en effet que la protéine kinase CK2, sous le contrôle de sa sous-unité régulatrice CK2ß, exerce une régulation négative sur le niveau d’expression transcriptionnelle et la stabilité protéique de SNAIL1 visant à s’opposer à l’induction de l’EMT.

Jury :
Président : Stefan Nonchev
Rapporteur : Pierre Savagner
Rapporteur : Marc Billaud
Examinateur : Isabelle van Seuningen
Examinateur : Séverine Létuvé
Directeur de thèse : Jacques Baudier
Co-directeur de thèse : Odile Filhol-Cochet

Mots-clés :
Transition Epithélio-Mésenchymateuse, Facteur de transcription, Protéine kinase, Signalisation cellulaire, ARN interférence

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