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Wael Traboulsi

Rôle de l’EG-VEGF (Endocrine Gland- Derived Vascular Endothelial Growth Factor) dans le développement et la progression tumorale placentaire : cas du choriocarcinome

Publié le 12 décembre 2016



Thèse soutenue le 12 décembre 2016 pour obtenir le grade de doctorat de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie Cellulaire


Résumé :
Le choriocarcinome est une tumeur trophoblastique très maligne qui se développe souvent suite à des grossesses molaires dénommées moles hydatiformes (MH). La progression d’une MH vers un choriocarcinome reste à ce jour non caractérisée. L’implication des facteurs angiogéniques dans ce processus a été proposée. Nous avons étudié le rôle d'un nouveau facteur angiogénique spécifique du placenta, l’EG-VEGF (Endocrine Gland-Derived Endothelial Growth Factor) dans la pathogenèse du choriocarcinome. EG-VEGF agit via deux récepteurs, PROKR-1 et PROKR-2. Trois approches ont été utilisées pour vérifier cette hypothèse. Une approche clinique, utilisant des échantillons placentaires et des sera collectés chez patientes MH (n = 38) et choriocarcinome (n = 3) et chez des femmes normales (n = 18), tous prélevés au cours du premier trimestre de la grossesse. Une approche in vitro, utilisant les cellules JEG3, lignée humaine de cellules de choriocarcinome et des cellules trophoblastiques normales du premier trimestre (CTN). Une approche in vivo qui a visé à développer un modèle animal du choriocarcinome qui a servi à l’étude de la progression du choriocarcinome. Les niveaux circulants d’EG-VEGF étaient significativement plus élevés dans les MH et le choriocarcinome comparés aux niveaux chez les patientes normales. Au niveau placentaire, à la fois les niveaux d’expression de l’EG-VEGF et ses récepteurs étaient augmentés. Dans les cellules JEG3, EG-VEGF augmente i) l'expression de PROKR-1 et PROKR-2, ii). La migration, l'invasion, la prolifération et la formation de sphéroïdes dans des systèmes de culture 2 et 3D. Ces effets étaient significativement diminués en présence des antagonistes des deux récepteurs, iii) la phosphorylation de diverses protéines impliquées dans la progression tumorale, ainsi que la sécrétion de MMP-2 et MMP-9. Le modèle de choriocarcinome a été développé par injection de cellules JEG3 en orthotopie dans le placenta de la souris SCID. En 12 jours, les souris gestantes injectées ont développés un choriocarcinome qui a métastasé dans différents organes. L'injection des antagonistes des récepteurs de l’EG-VEGF réduit significativement le développement et la progression de la tumeur. Par ailleurs, nous avons caractérisé le mécanisme par lequel EG-VEGF contribuerait à la progression tumorale. Ce mécanisme implique le clivage de la protéine de la jonction endothéliale, la VE- Cadhérine, suite à sa phosphorylation sur tyrosine 685 par l’EG-VEGF. Au total, mon projet de thèse i) démontre l’implication directe de l’EG-VEGF dans le développement et la progression du choriocarcinome ii) élucide le mécanisme de cette progression et iii) propose une piste thérapeutique via l’antagonisation de ses récepteurs..

Jury :
Président : Dr Isabelle Michaud-Soret
Rapporteur : Pr Nathalie Bardin
Rapporteur : Pr Vincent Sapin
Examinateur : Dr Anne Briançon
Examinateur : Pr Marie-Noëlle Dieudonné
Directrice de thèse : Dr Nadia Alfaidy

Mots clefs :
Placenta, Moles hydatiformes, Choriocarcinome, EG-VEGF, Récepteurs des prokinéticines, Modèle animal, VE-Cadhérine, thérapie ciblée

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