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Florian Robert

Vers une thérapie pour deux pathologies rares vasculaires

Publié le 22 novembre 2019

Thèse soutenue le 22 novembre 2019 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Physiologie, Physiopathologie et Pharmacologie

Résumé :
BMP9 est un ligand de la famille TGF-β et considéré comme un facteur de quiescence vasculaire. Différents acteurs de la voie de signalisation de BMP9 comme les récepteurs ALK1, et BMPR2 sont mutés dans deux pathologies vasculaires rares, la maladie de Rendu-Osler ou Télangiectasie Hémorragique Héréditaire et l’Hypertension Artérielle Pulmonaire, qui sont liées à une dysfonction endothéliale. Les traitements actuels visent à améliorer les symptômes des patients, sans apporter de réelle guérison de la maladie. Aussi, il est primordial aujourd'hui de trouver de nouveaux traitements étiologiques rétablissant cette voie de signalisation. Pour ce faire, j'ai utilisé le criblage à haut débit afin de repositionner de potentiels candidats-médicaments venant des chimiothèques Prestwick et TargetMol, comprenant au total 2133 molécules approuvées par FDA et EMA. Ces criblages ont été effectués sur des modèles de cellules endothéliales rapportant la voie BMP9 grâce à un promoteur sensible aux BMP (BRE, BMP Response Element). J’ai développé et minaturisé un premier modèle de cellules endothéliales HMEC-1 secrétant une Metridia Luciférase sous le contrôle de BRE, puis un deuxième modèle utilisant une double transfection permettant l’expression de la Firefly Luciférase sous le contrôle de BRE et de la Renilla Luciférase comme contrôle de transfection. Le premier modèle n’a révelé que des faux positifs. Par contre, le deuxième modèle m’a permis d’identifier plusieurs molécules qui ont la particularité d’activer la voie de l’AMPc mais dont l’action n’a pas pu être confirmée au niveau moléculaire. Un dernier crible utilisant des cellules non endothéliales (myoblastes C2C12BRA) a permis d’identifier deux autres molécules qui sont en cours de caractérisation.

Jury :
Président : Mr Ahcène Boumendjel
Rapporteur : Mr Laurent Prezeau
Rapporteur : Mr Fabrice Soncin
Membre : Mme Sophie Dupuis-irod
Directeurs de thèse : Mme Sabine Bailly et Mr Jean-Jacques Feige

Mots clés :
BMP9, ALK1, BMPR2, Hypertension Artérielle Pulmonaire, HTAP, Rendu-Osler, HHT, Criblage à Haut Débit, Prestwick, TargetMol