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Équipe Famille BMP dans l'angiogenèse et la lymphangiogenèse (BAL)



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Publié le 20 août 2020
Responsable

 Sabine Bailly
Laboratoire Biologie du Cancer et de l'Infection
CEA-Grenoble
17 avenue des Martyrs
38 054 Grenoble cedex 9
Tel. : 04 38 78 92 14
Fax : 04 38 78 50 58

 Composition de l'équipe

Sabine Bailly, DR2 Inserm
Claire Bouvard, MC UGA
Agnès Castan, IR2 Inserm
Nicolas Chaumontel, technicien CEA
Salomé Dussert, étudiante à l'UTC
Christine Mallet, IE Inserm
Elisa Redman, M2
Caroline Roelants, IE Inovarion Martina Rossi, étudiante en thèse
Mariela Subileau, AI UJF
Tala Al Tabosh, étudiante en thèse
Mohammad Al Tarrass, étudiant en thèse
Emmanuelle Tillet, MCU UGA
Daniel Vittet, CR1 Inserm
 Antoine Wawrzyniak, étudiant à l'UTC

Angiogenèse tumorale
Signalisation BMP9/BMP10/ALK1


Introduction

L'angiogenèse et la lymphangiogenèse, c'est à dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins ou lymphatiques à partir de vaisseaux existants, sont deux processus primordiaux dans le développement physiologique mais également dans des pathologies vasculaires ou au cours du développement tumoral et dans la dissémination des métastases. Depuis une dizaine années, des traitements anti-angiogéniques visant à asphyxier la tumeur et inhiber l'échappement métastatique ont été développés avec plus ou moins de succès. Comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans la formation de ces nouveaux vaisseaux est un point fondamental afin d'apporter de nouvelles thérapies.

C'est pour répondre à cette question que notre équipe s'intéresse depuis 2002 à une voie de signalisation spécifique du système vasculaire activée par le récepteur membranaire ALK1 (Activin receptor-like kinase 1). ALK1 est un récepteur à activité sérine/thréonine kinase de type 1 de la famille des récepteurs du TGFß exprimé à la surface des cellules endothéliales. Plusieurs résultats obtenus aussi bien chez l'homme que chez la souris mettent en évidence un rôle primordial d'ALK1 dans le développement vasculaire :

  1. Des mutations du gène codant pour ALK1 (ACVRL1) sont associées à deux pathologies vasculaires rares, la maladie de Rendu-Osler (RO), encore appelée Télangiectasie Héréditaire Hémorragique de type 2 (HHT2) (Johnson et al.,1996) et l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (Harrison et al.,2003). La maladie de Rendu-Osler se caractérise par des télangiectasies, des épistaxis (saignement de nez) et des fistules artério-veineuses au niveau des poumons, du foie et du cerveau pouvant conduire au décès du patient dans les cas les plus graves. L'HTAP se caractérise par une oblitération progressive des artères pulmonaires conduisant à une élévation des résistances vasculaires et à une défaillance cardiaque droite. Par ailleurs, des mutations du gène codant l'endogline, un corécepteur de la voie de signalisation ALK1 sont également responsables d'une autre forme de Rendu-Osler, HHT1, dont les signes cliniques sont très similaires à HHT2, soulignant un rôle clé de la voie de signalisation dans l'intégrité vasculaire.
  2. L'invalidation du gène codant pour ALK1 (Acvrl1) est létale au stade embryonnaire (E11.5) chez la souris suite à de graves défauts vasculaires (Oh et al.,2000 ; Urness et al.,2000).

Notre équipe s'intéresse à la compréhension du rôle de ce récepteur depuis une douzaine d'années. Les approches expérimentales utilisées dans le laboratoire sont les cellules endothéliales humaines sanguines et lymphatiques, cellules souches murines embryonnaires et des modèles murins. Nous avons également des collaborations avec des équipes hospitalières travaillant sur des pathologies vasculaires.


Projets

L'objectif de l'équipe est de poursuivre l'étude de la voie de signalisation ALK1 et de ses ligands BMP9 et BMP10 récepteurs au cours du développement sanguin et lymphatique afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées dans les pathologies vasculaires et le cancer. Pour cela, nous développons plusieurs axes de recherche :

1) Étude des rôles respectifs de BMP9 et BMP10 dans le développement sanguin et lymphatique

2) Étude de l'implication de BMP9 et BMP10 dans deux pathologies vasculaires :
- la maladie de Rendu-Osler
- l'hypertension artérielle pulmonaire

3) Étude de l'implication de BMP9 et BMP10 dans le développement tumoral et la dissémination métastatique : ALK1 comme cible thérapeutique.


Mots clés

Angiogenèse, Lymphangiogenèse, Signalisation BMP et TGFß, HHT, PAH, Cancer


Collaboration internationale : TGFß et maladie de Chagas

Depuis plusieurs années nous avons une collaboration franco-brésilienne avec la Fiocruz (Dr TC de Araújo-Jorge, Rio de Janeiro, Brésil) concernant l'implication du TGFß dans la maladie de Chagas. La maladie de Chagas est une pathologie parasitaire causée par le protozoaire flagellé Trypanosoma cruzi qui se caractérise par une fibrose cardiaque importante. Cette collaboration nous a permis de montrer que le TGFß joue un rôle très important dans l'infection parasitaire par Trypanosoma cruzi ainsi que dans le développement de la maladie de Chagas. Nous avons publié ces dernières années, que des inhibiteurs spécifiques de la voie du TGFß diminuent in vitro et in vivo l'invasion parasitaire ainsi que le nombre de parasites par cellule (Waghabi et al.,2007 ; Araujo-Jorge et al.,2008 ; Waghabi et al.,2009 ; de Oliviera et al.,2012 ; Araujo-Jorge et al.,2012).