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Fait marquant

Les facteurs de virulence : nouvelles cibles pour l’antibiothérapie ?


En collaboration avec ll'Institut de Biologie Structurale, nous avons découvert le mécanisme qui contrôle l’assemblage de la machinerie d’injection des toxines des bactéries pathogènes. Ces résultats vont permettre d’identifier et de caractériser une nouvelle cible pour un développement de nouveaux antibiotiques dirigés contre les facteurs de pathogénicité.

Publié le 31 janvier 2008
Les maladies infectieuses restent encore la première cause de mortalité dans le monde. Les bactéries pathogènes provoquent des infections graves comme des diarrhées, des pneumopathies ou la peste …. et elles sont aujourd’hui de moins en moins sensibles aux antibiotiques, en raison notamment du développement de souches bactériennes multi-résistantes. Il est donc nécessaire d’inventer des concepts différents et innovants de lutte contre ces fléaux. Une des stratégies est de comprendre les mécanismes de la pathogénicité bactérienne au niveau moléculaire afin d’identifier et caractériser de nouvelles cibles potentielles.

Cette stratégie est adoptée par des chercheurs de notre laboratoire, dans laquelle sont étudiées différents étapes et les molécules clés impliquées dans la pathogénicité.
Le pathogène opportuniste Pseudomonas aeruginosa, menace majeure dans les hôpitaux, et Yersinia pestis, agent de la peste noire (sur la liste des agents du bioterrorisme), utilisent un mécanisme de virulence similaire pour s’attaquer à la cellule hôte, appelé le Système de Sécrétion de Type III. Il s’agit d’une « seringue moléculaire » synthétisée à la surface de la bactérie afin de lui permettre d’injecter des toxines directement à l’intérieur des cellules qu’elle infecte. Cette « nano-machine moléculaire » (Figure 1) est constituée d’une vingtaine de protéines qui s’assemblent en une structure creuse longue de 80 nm dont la partie extérieure - « l'aiguille » - est composée d’une centaine de molécules de PscF (9 kDa) polymérisant au moment opportun pour permettre la sécrétion des toxines [1].

Figure 1 : Structure cristallographique à 2,0 Å du complexe hétérodimérique de PscE-PscF(55-85)-PscG de Pseudomonas aeruginosa.

Nous avons récemment découvert, chez P. aeruginosa, une façon originale de contrôler l’assemblage de cette aiguille. Dans le cytoplasme bactérien, la polymérisation prématurée de PscF est empêchée par deux macromolécules de petite taille, PscE et PscG, qui stabilisent PscF et la maintiennent à l’état monomérique. PscE et PscG représentent une nouvelle famille de « chaperonnes bi-moléculaires » qui possèdent des homologues fonctionnels dans la majorité des pathogènes qui utilisent ce même mécanisme de virulence. Nous avons également montré que les mutants de P. aeruginosa déficients en l’une ou l’autre des deux chaperonnes sont incapables d’infecter les macrophages ou les cellules épithéliales [2].

Le complexe PscE :PscF :PscG a été récemment cristallisé et sa structure a été résolu dans l’équipe d’Andréa Dessen à l’IBS. Cette structure présente une complexité d’interaction qui se révèle importante pour l’assemblage et la fonctionnalité de la nano-machine, car les mutations ponctuelles introduites dans les zones d’interaction déstabilisent le complexe in vitro et empêchent de ce fait la cytotoxicité bactérienne in vivo [3].

Grâce au décryptage des mécanismes fondamentaux de ce système de virulence, nous avons développé des outils susceptibles d’en perturber le fonctionnement. Ainsi, un test de type « ELISA » mettant en jeu les protéines PscE et PscG a été développé et adapté à la plate-forme CMBA de notre institut. À ce jour, la première chimiothèque a été criblée et plusieurs petites molécules-candidates ont été identifiées comme étant capables d’inhiber l’interaction entre les deux chaperonnes. Ces résultats prometteurs, qui demandent à être confirmés in vivo, ouvrent la voie vers la conception de molécules ciblant cette machinerie redoutable inventée par les bactéries pour injecter leur toxines.

Plutôt que d'éliminer les bactéries, les antibiotiques du futur pourraient bien les désarmer…

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