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Fait marquant

Identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les cancers du rein


Nous démontrons l’intérêt d'utiliser un cocktail d'inhibiteurs de protéines kinases contre une forme de cancer du rein. Pour cela, ils ont évalué l'impact de combinaisons de molécules sur la viabilité de cellules cancéreuses rénales cultivées sous forme de sphéroïdes, ou de cultures organotypiques de tumeurs. L’intérêt synergique de deux molécules a permis de déposer un brevet.

Publié le 25 janvier 2016
De 25 à 30% des patients atteints de cancers rénaux présentent au moment du diagnostic des métastases résistantes aux thérapies existantes, rendant nécessaire l’identification de nouveaux marqueurs de pronostic afin d’aider à la mise en place de stratégies thérapeutiques. Malgré une détection plus précoce de la forme la plus commune de cancer du rein, son évolution demeure incertaine, en raison de l’inefficacité de l’hormonothérapie et de la chimiothérapie. Récemment des thérapies ciblant des protéines kinases ont montré une efficacité significative. Toutefois la plupart des patients acquièrent une résistance à ces traitements après 6 à 15 mois.

C’est dans ce contexte que des chercheurs du laboratoire Biologie du Cancer et de l’Infection développent un projet qui vise à identifier des nouvelles cibles thérapeutiques du cancer du rein par la recherche de combinaisons d’inhibiteurs de kinases pouvant entraîner un effet synergique sur la mort des cellules cancéreuses rénales. Pour cela, ils ont fait appel à la plateforme de criblage (CMBA) de notre institut afin de rechercher des molécules chimiques ciblant une majorité de protéines kinases potentiellement dérégulées dans ce cancer. A l’issue de ce criblage, plusieurs combinaisons de molécules se sont révélées efficaces pour compromettre la viabilité de ces cellules rénales cancéreuses, et l’une d’entre-elles a été validée. Elle cible deux kinases impliquées dans la signalisation intracellulaire, la protéine kinase CK2 et l’Ataxia Telengectasia Mutated Kinase (ATM).

Cependant, le criblage de drogues sur des cultures de cellules classiques (dites en 2D) a rarement conduit à l’identification d’agents anti-cancéreux utilisables en clinique et de nombreuses études ont montré l’intérêt de modèles de culture 3D pour la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce but, ces chercheurs ont testé cette combinaison d’inhibiteurs sur des cellules cancéreuses rénales cultivées sous la forme de sphéroïdes (Figure 1), ainsi que sur des cultures organotypiques de tumeurs obtenues après implantation de ces cellules sous la capsule rénale de souris immunodéficientes (Figure 2).

La viabilité des sphéroïdes ou des cultures organotypiques de tumeurs en réponse à cette combinaison a été évaluée et l’intérêt de ces molécules a permis de déposer un brevet qui protège leur utilisation pour traiter ce type de cancer du rein.


Figure 1 : Les cellules cancéreuses rénales (cellules 786-O) sont cultivées pendant 3 jours pour former des sphéroïdes qui sont alors traités avec les drogues seules ou en combinaison. La mort cellulaire est mesurée après 48h grâce à l’incorporation d’iodure de propidium détectée avec l’Arrayscan du CMBA. La combinaison d’inhibiteurs permet une nette diminution de la taille des sphéroïdes.


Figure 2 : Des cultures organotypiques sont réalisées sur des coupes de tumeur obtenues après implantation de cellules 786-O sous la capsule rénale de souris. Les coupes sont alors traitées pendant 48h avec des drogues en combinaison et leur viabilité évaluée en fin de traitement. Les cellules cancéreuses apparaissent en luminescence, le rein sain, en grisé.

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