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Fait marquant

Une approche innovante pour inhiber la protéine-kinase CK2


Des chercheurs du laboratoire ont caractérisé deux molécules chimiques qui se comportent in vitro comme des antagonistes de l’interaction CK2α/CK2ß. Elles perturbent la signalisation CK2-dépendante dans des cellules en culture et conduisent à une inhibition de la prolifération et une induction de l’apoptose de cellules cancéreuses mammaires. L’inhibition sélective de l’interaction CK2α/CK2ß représente donc un approche innovante qui offre la possibilité de tester pharmacologiquement l’importance de cette interaction dans les processus de croissance tumorale.

Publié le 31 octobre 2019
Un marqueur pronostique et une cible pharmacologique.
De nombreux cancers ont leur origine dans l’activation aberrante de voies de signalisation dans lesquelles les protéine-kinases jouent des rôles essentielles. Ces enzymes sont donc des cibles privilégiées dans le cadre des thérapies ciblées. Pour preuve, une vingtaine d’inhibiteurs de protéine-kinases développés par l’industrie biopharmaceutique sont approuvés par la FDA et 250 sont actuellement en évaluation clinique. Une abondante littérature a clairement démontré qu’une expression aberrante de la protéine-kinase CK2 est associée dans la plupart des cancers, à un mauvais pronostique (leucémie, sein, colon, glioblastome, pancréas, tête et cou, prostate, poumon, rein…), ce qui fait de cet enzyme un marqueur pronostique et une cible pertinente dans le cadre de thérapies anticancéreuses. A ce jour, le CX-4945, est le seul inhibiteur ATP compétitif de CK2 en évaluation clinique, ce qui justifie le développement d’inhibiteurs possédant des mécanismes d’action différents.
Contrairement à la plupart des autres kinases, CK2 est un complexe hétéro-tétramèrique (holoenzyme) formé par l’association dynamique de 2 sous-unités catalytique (CK2α) avec 2 sous-unités régulatrices (CK2ß) (Fig. A). Parmi la pléthore des substrats de CK2, certains sont phosphorylés par CK2α alors que de nombreux autres ne le sont que par l’holoenzyme. Ceci démontre qu’une partie de la régulation de CK2 repose sur cette interaction réversible, d’où l’idée de la moduler à l’aide de petites molécules. Les interactions protéine-protéine (PPIs) sont fondamentales dans tous les processus cellulaires mais leur étude demeure difficile. Néanmoins, des études génétiques, biochimiques et cristallographiques ont révélé qu’une boucle hydrophobe du segment C-terminal de CK2ß s’insère dans une petite cavité hydrophobe située au niveau du lobe supérieur de CK2α (Fig. B) et les propriétés de « druggabilité » de cette interaction protéine-protéine ont conduit Claude Cochet et ses collaborateurs à identifier puis optimiser des petites molécules chimiques, antagonistes de cette interaction.

Criblage virtuel et chimie médicinale.
Un criblage virtuel par « ligand docking » d’une banque de 3x106 composés sur la poche hydrophobe de CK2α a permis d’identifier une molécule chimique possédant un noyau indole qui en ciblant l’interface flexible des sous-unités de CK2, agit comme antagoniste de leur interaction (collaboration Ruben Abagyan, Skaggs School of Pharmacy, San Diego, USA). Cette molécule représente le premier exemple d’un inhibiteur chimique de cette interaction. Dans un but d’optimisation, cette molécule a alors servi de « plate-forme » pour synthétiser par chimie médicinale, une série de plus d’une cinquantaine d’analogues d’indole (collaboration Marc Le Borgne et Thierry Lombarget, ISPB-Faculté de Pharmacie, Lyon). Cette étude a conduit à la caractérisation de deux molécules (AB503 et AB507) qui se comportent in vitro comme des antagonistes de l’interaction CK2α/CK2ß (Fig. C). Les structures crystallographiques (collaboration Paul Brear, Cambridge, UK) et les spectres RMN (collaboration Isabelle Krimm, CNRS, ENS de Lyon) des complexes CK2α-AB503 et CK2α
-AB507 ont révélé des images détaillées des interactions atomiques entre ces molécules inhibitrices et les « hot spots » situés dans deux sous-cavités adjacentes hydrophobes de CK2α (Fig. D).


A - CK2 est un complexe réversible entre deux sous-unités catalytiques (α) et un dimère de sous-unités régulatrices (ß).
B - Le lobe supérieur de CK2α présente deux poches hydrophobes dans lesquelles vient s’insérer un segment de CK2ß.
C - Structure chimique de AB503, un inhibiteur de l’interaction CK2α/CK2ß
D - Structure crystallographique du complexe CK2α-AB503 montrant comment les motifs indole et phénylsulfonamide occupent respectivement deux poches (phényl et tyrosine pockets).

Inhibition de la prolifération et induction de l’apoptose.
En inhibant l’association des sous-unités de CK2, ces molécules chimiques perturbent la signalisation CK2-dépendante dans des cellules en culture. Point important, ces perturbations conduisent à une inhibition de la prolifération et une induction de l’apoptose de cellules cancéreuses mammaires. L’inhibition sélective de l’interaction CK2α/CK2ß représente donc un approche innovante qui offre la possibilité de tester pharmacologiquement l’importance de cette interaction dans les processus de croissance tumorale.

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