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Soutenance de thèse

Stratégies employées par Pseudomonas aeruginosa afin de résister au système immunitaire inné dans le sang humain

Mardi 17 novembre 2020 à 14:00 - Salle de séminaire de l'Irig, Bâtiment 10.05 Salle 445, CEA-Grenoble
Publié le 17 novembre 2020

​Par Stéphane Pont 
Équipe Pathogenèse Bactérienne et Réponses Cellulaires (PBRC)


Pseudomonas aeruginosa (Pa) est une bactérie à Gram négatif considérée comme pathogène opportuniste, principalement retrouvée chez les patients immunodéprimés ou atteint de mucoviscidose. Cette cause majeure d’infections nosocomiales est à l’origine de pathologies pulmonaires et urinaires, mais est également fréquemment isolée à partir du sang de patients atteints de bactériémies. Les infections sanguines causées par ce pathogène ont été montrées comme particulièrement mortelles par rapport aux septicémies associées à d’autres espèces bactériennes. Une fois entré dans la circulation, Pa doit faire face au système immunitaire inné du sang, cependant les stratégies employées par ce pathogène afin de résister au système du complément et aux cellules phagocytaires n’ont jamais été étudiées dans le sang total. Grâce à l’étude de la survie d’une collection de six souches de Pa dans le sang total humain, nous avons pu démontrer que plutôt que la cytotoxicité envers les leucocytes circulants, la résistance à la lyse par le complément est le principal moteur de la survie bactérienne. De plus, l’origine, le sérotype de l’isolat, ainsi que la nature des toxines exprimées par les différentes souches n’impactent pas leur survie dans cet environnement. Nous avons également découvert que les bactéries sensibles au complément étaient capables d’éviter une éradication totale, grâce à la formation d’une sous-population d’« evaders » résistante à l’action lytique du complément. Suivant la souche étudiée, cette population représente entre 0,0001 et 0,01 % de la population initiale. Ces cellules rares présentent un phénotype transitoire proche des persisteurs, et ont également été observées chez Acinetobacter baumannii, Burkholderia multivorans, enteroaggregative Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and Yersinia enterocolitica. La formation d’evaders représente probablement une stratégie efficace permettant aux souches sensibles au complément de persister dans le sang et ainsi disséminer dans l’organisme. Grâce au criblage d’une banque de mutants de transposition en plasma humain (Tn- Seq), nous avons pu identifier de nouveaux facteurs bactériens impliqués dans l’interaction entre Pa et le système du complément. Nous avons observé que des bactéries incapables de synthétiser leurs biotine et purines survivent mieux en plasma par rapport à la souche parentale. Également, le Tn-Seq nous a permis d’identifier un opéron de trois gènes, que nous avons nommé « srg » pour « serum resistant genes », dont les produits sont prédits comme étant localisés à la membrane. La surexpression des protéines SrgABC confère à la bactérie une survie accrue en plasma (augmentation d’un facteur 1000 par rapport à la souche sauvage), et induit une surproduction des alginates chez cette dernière, suggérant l’existence d’une interaction complexe entre la membrane bactérienne, la sécrétion d’exopolysacharides et l’action lytique du complément.